На сколько могу вспомнить, где то говорилось о болезни лёгких. Возможно некая инфекция или злокачественные образования. Так или иначе, болезнь под конец его жизни вызывала кровавый кашель и очень сильно ограничивала количество чакры, что могло производить его тело и скорость её восстановления. А потому даже учитывая увеличенный объём внутренней энергии, свойственный всем представителям его клана, Итачи был вынужден тратить чакру очень экономно не говоря уже о крайне редком использовании Мангекё шарингана.
В какой-то момент он подхватил неизлечимую смертельную болезнь поэтому много лет продержался на наркоте и лекарствах, чтобы потом сдохнуть от рук Саске
я тут порылся на джутсу вики Тем не менее, Итачи запечатывает Саннина, и, понимая, что его силы на исходе, передаёт Саске часть своей силы, после чего, умирает из-за неизвестной болезни. Перед смертью, он извиняется перед Саске с улыбкой на лице.